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Ipertermia: storia, pregi e difetti, risultati, esperienze personali
Il fenomeno della stimolazione immunitaria è legato all’uso di sostanze di tipo biologico, derivati batterici, le vaccinazioni stesse sono stimoli immunitari che introduciamo nella vita del bambino. Fanno da ponte verso quello che possiamo considerare uno degli stimolanti maggiori del sistema immunitario, cioè l’ipertermia o aumento indotto di temperatura corporea. Durante una malattia febbrile noi abbiamo sempre una stimolazione di tipo immunitario. Se manca, la malattia, che sia di origine virale o batterica, prende il sopravvento e si ha la morte del soggetto. Le stragi di broncopolmonite che avvenivano in passato ne sono un esempio. Così pure la Tbc, altro caso di insufficienza immunitaria che consentiva soprattutto in passatolo sviluppo della malattia in maniera incontrollata. Avevamo costituito un gruppo di collaborazione tra alcuni centri europei. E veniva naturale intrecciare le esperienze, con laboratori di altri Paesi: Stati Uniti e Giappone soprattutto. Si è creato un gruppo di studio coeso ed efficiente, soprattutto eravamo diventati amici nel senso stretto della parola. Il gruppo comprendeva ricercatori americani e ricordo qui Hugh Fudenberg, immunologo della South Carolina University a Charleston, in South Carolina, Michael A. Chirigos, del National Cancer Institute, una delle undici agenzie parte dei National Institutesof Health facenti parte del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti.

In questi gruppi non ricordo di aver riscontrato mai attriti o controversie di tipo personale. La ricerca è efficace non dico solo quando è disinteressata. Però quando non prevale l’interesse personale o di un gruppo sugli interessi generali. E tra di noi valeva sempre il principio di dirci la verità e di non far prevalere interessi personali sul lavoro collettivo. Occasionalmente ero entrato in contatto con uno scienziato di caratteristiche un po’ particolari. Harry Le Veen era chirurgo vascolare a New York e si era poi trasferito a Charleston alla South Carolina University come chirurgo sperimentale.

Individuo di una curiosità scientifica e di elasticità mentale incredibili, si era interessato di numerosi argomenti che andavano al di là dell’esercizio della chirurgia. Aveva ad esempio fatto esperimenti sulla circolazione tumorale, aveva visto che a livello tumorale la circolazione è difficoltosa. Lenta anche se ricca. E ne ha dato la dimostrazione attraverso un esperimento originale che era di iniettare nei vasi afferenti il tumore, quindi nell’arteria tumorale, sostanze di tipo plastico che indurivano permanendo nel tessuto. Dissolvendo la parte cellulare con acidi o alcali, otteneva lo schema vascolare della circolazione del tumore. Si vedeva chiaramente il vaso afferente il tumore, quello efferente (quelli che introducevano sangue nel tessuto e quelli che fuoriuscivano dall’altro lato). All’interno di un groviglio di capillari neoformati dovuti al fatto che la cellula tumorale è una cellula come in tutti gli organismi giovani, cerca nutrimento. E’ affamata. Quando non sono più a disposizione sostanze nutritizie in quantità sufficiente nel tessuto la cellula cerca di andare oltre, e invade piano piano l’orgnaismo. Le Veen ha considerato che con un tessuto carico di vasi neoformati ma con una pessima velocità di circolazione, il calore sarebbe ristagnato e accumulato nella parte centrale del tumore fino a indurre la morte cellulare.

Questa era la dimostrazione pratica della possibile efficacia del calore nella terapia dei tumori. Se noi guardiamo la storia ci rendiamo conto che il calore come fattore benefico per la salute dell’uomo è antichissimo. I bagni caldi dei giapponesi, le terme dei romani, la sauna degli scandinavi sono altrettante dimostrazioni di quanto fosse ritenuto importante riscaldare l’organismo. Vicinissima a noi era l’abitudine delle nostre nonne, che non avevano a disposizione antibiotici, di trattare con polentine calde di semi di lino il torace di individui affetti da malattie polmonari. Ricordo di aver visto da giovane numerosi casi di ustioni cutanee dovuti a eccessive applicazioni di questi preparati che inducevano un aumento della temperatura. Stranamente la storia scientifica dell’ipertermia era nata a Pavia, dove un biochimico, Alessandro Rossi Fanelli, dopo la seconda guerra mondiale, aveva stabilito che colture cellulari messe a temperature costanti di 43° sopravvivevano meno delle analoghe colture poste a temperatura standard corporea cioè 37°. Questo andava d’accordo con le osservazioni cliniche effettuate da un medico americano, William Bradley Coley, che aveva cominciato a trattare pazienti affetti da tumore con iniezioni di colture batteriche dopo aver constatato come febbri altissime dovute a infezioni riuscivano in alcuni casi a far regredire tumori già evidenti.

Le sostanze che utilizzava erano conosciute come “Coley toxine” in quanto non iniettava la cellula ma dei filtrati di colture e la figlia Helen Coley Natus, fondatrice del Cancer Research Institute di New York, rivedendo e rivalutando i lavori del padre aveva dimostrato come l’efficacia terapeutica della somministrazione delle tossine di Coley fosse in rapporto al livello di temperatura raggiunto e al numero delle sessioni di terapia. Su queste basi empiriche e dopo le osservazioni di Rossi Fanelli, si è sviluppato tutto un filone di ricerca che tuttora continua e utilizza l’innalzamento di temperatura corporea come possibilità terapeutica per i tumori. Ero entrato in contatto con Le Veen il quale era curioso di spiegare un fenomeno che aveva notato nei suoi pazienti. Trattando tumori del polmone con alte temperature aveva notato un aumento considerevole nei soggetti che rispondevano alla terapia di accumuli cellula ridi tipo linfocitario. Quando ci siamo conosciuti ha pensato di utilizzare le mie conoscenze in ambito immunologico per spiegare questo fenomeno. A quei tempi non esisteva l’immunologia clinica, erano studi iniziali che si facevano in diverse branchie della medicina, in maniera disordinata e non organica. Le mie conoscenze di immunologia erano chiaramente sopravvalutate ma per vent’anni abbiamo continuato a lavorare insieme e c’era il gruppo degli immunologi Europa-America e si è creato un gruppo analogo per lo studio dell’ipertermia. Gli americani che se ne occupavano oltre Le Veen erano John R, McLaren della Emory University di Atlanta, Homaion Schidnia dell’università di Indianapolis e pochi altri. Avevamo costituito una società, la International Clinic of Hypertermia Society che per 25-30 anni ha organizzato riunioni e congressi in Europa e Stati Uniti scambiandosi informazioni e pareri e collaborando abbastanza strettamente.

Vi erano anche alcuni giapponesi che si occupavano del problema. Il loro Paese era all’avanguardia nel campo della microbiologia, per una ragione molto semplice e pratica. Il trattato di pace con gli Usa aveva come clausola fondamentale che il Giappone non poteva riarmarsi. E i giapponesi avevano allora ripiegato sulla batteriologia per lo sviluppo di armi di tipo batteriologico appunto. Questo ha dato origine a una naturale collaborazione con chi lavorava nel campo dell’immunità e dell’ipertermia, e ha dato anche come frutto non del tutto secondario numerosi antibiotici, molti dei quali a effetto antitumorale. Per esempio bleomicina e adriamicina, sono diventati farmaci a tutti gli effetti diffusissimi quando la chimica non è stata più in grado di trovare sostanze nuove per associazioni che poi sono diventate il metodo terapeutico di eccellenza per i tumori e le leucemie, quando si usavano più farmaci diversi in associazione e si sono avuti i primi risultati penso in particolare alla leucemia del bambino. Le esperienze sono continuate negli anni, e riflettendo sul numero considerevole di pazienti trattati, sono arrivato alla conclusione che l’ipertermia, considerata all’inizio un coadiuvante della chemio e della radio perché ne potenziava gli effetti, era un metodo per stimolare l’immunità, riproducendo artificialmente la febbre e quindi tutti i fenomeni biologici connessi al suo sviluppo, comprese le sostanze che vengono liberate dal sistema immunitario, denominate citochine. La citochina che è stata conosciuta meglio è l’interferone, largamente utilizzato nella cura delle epatiti.

Ipertermia: le possibili e doverose associazioni
La scelta di utilizzare l’ipertermia in associazione ad altri immunostimolanti, a chemioterapici o radiazioni è stata ponderata. All’inizio ci chiedevamo perché non continuare sulla strada della chemioterapia. La risposta è stata che avevamo scelto di far valere i nostri sforzi soprattutto alla ricerca di terapie non dannose per l’organismo. Oggi possiamo dire che la scelta era più che giustificata. Gli effetti collaterali delle sostanze a base chimica sono imponenti. Alcuni malati muoiono non di malattia ma di terapia. Vi è una difficoltà obiettiva a imporre la metodica come alternativa alle altre metodiche. E la difficoltà maggiore è di tipo economico. In pratica l’industria ha sviluppato un numero considerevole di sostanze, con investimenti spesso enormi. E’ chiaro che se si considera la medicina nel suo complesso, a un investimento enorme deve corrispondere una diffusione redditizia della sostanza in questione. Ricordo che una volta eravamo stati invitati a Basilea dalla maggiore industria farmaceutica svizzera e il presidente ci aveva illustrato gli studi che stavano facendo in quel momento e una sostanza di origine naturale come il betacarotene aveva dato risultati soddisfacenti, non in campo oncologico ma in quello della prevenzione delle malattie cardiovascolari.

La conseguenza logica sarebbe stata continuare gli studi della sostanza naturale. La decisione dell’azienda era stata proseguire lo sviluppo di sostanze sintetiche, i retinoidi, e la scelta era stata quasi obbligata, dovuta al fatto che nello studio dei retinoidi erano state investite somme ingenti. Così il betacarotene è stato abbandonato e si sono sviluppati questi farmaci di sintesi, a volte tossici. Vediamo che alcuni pazienti, dopo 3-4 cicli di chemioterapia, non rispondono più perché si è indotta la resistenza di cui si è detto prima. Ma l’uso di queste sostanze è talmente radicato che si preferisce seguire una terapia tossica sostituendola con un’altra terapia tossica anche se verosimilmente inefficace, per una specie di inerzia mentale di chi le usa e per l’esigenza dell’industria di coprire le spese di ricerca effettivamente molto alte. Attualmente ci si sta ricredendo su tutto questo. Si fa ricerca su sostanze di tipo chimico, ma ad attività biologica ed immunitaria. Nel frattempo secondo me si sono persi 30-40 anni di tempo per lo sviluppo di sostanze meno tossiche per la cura dei tumori.